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肿瘤医生应该知道的生物标志物之:BRAF
人阅读 发布时间:2020-06-18 11:24
肿瘤医生应该知道的生物标志物之:BRAF
BRAF突变是多个实体瘤的重要治疗靶点之一,其在黑色素瘤、甲状腺癌、结直肠癌和NSCLC中的突变率不一。针对不同瘤种的BRAF突变患者,目前分别获批了不同的靶向治疗药物。如何高效、准确地检测BRAF突变,指导不同瘤种的患者治疗,是临床分子检测的重点。
生物学意义
BRAF基因编码B-RAF蛋白,参与细胞信号调节,生长和生存。常见的BRAF V600E突变导致B-RAF蛋白单体的组成性活化以及后续MEK1和MEK2蛋白的活化,从而促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。此外,还有很多非V600E的BRAF突变,这些变异基因大部分具有相同的功能(但有些没有)。
临床意义
BRAF突变在肿瘤中很常见:黑色素瘤的发生率为40-50%,甲状腺癌发生率为10-70%(取决于组织学类型),结直肠癌中发生率为10%,NSCLC患者中的发生率为3-5%。
常见的BRAF突变
BRAF V600D/E/K/R突变(I类突变)导致强烈激活BRAF激酶活性,组成性活化MAPK通路,且对BRAF和MEK抑制剂敏感。BRAF K601,L597,G464和G469突变是II类突变的代表,这些基因突变位于活化片段或位点,是RAS非依赖性的二聚物。
BRAF G466,N581,D549和D596突变是III类突变的代表,这些基因突变位于结合位点折叠的催化环或DGF基序,基底激酶活性低于野生型BRAF或缺乏激酶活性。
适用肿瘤类型
甲状腺未分化癌,结直肠癌,皮肤黑色素瘤,原发灶不明的胃肠神经内分泌肿瘤,NSCLC,乳头状癌和小肠癌。
目前药物适应证
达拉非尼(Dabrafenib ):BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤。
达拉非尼(Dabrafenib)+曲美替尼(Trametinib):
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BRAF V600E或BRAF V600K突变的,合并淋巴结转移后完全切除的黑色素瘤辅助治疗
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BRAF V600E或BRAF V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤
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BRAF V600E突变的转移性NSCLC
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BRAF V600E突变且无合适局部治疗方案的局部晚期或转移性甲状腺未分化癌
曲美替尼(Trametinib):BRAF V600E或BRAF V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤。
维莫非尼(Vemurafenib):BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤。
维莫非尼(Vemurafenib)+考比替尼(Cobimetinib):BRAF V600E或BRAF V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤。
近期的研究结果提示,维莫非尼联合西妥昔单抗/伊立替康治疗BRAF V600突变的转移性结直肠癌有效(尚未获批适应证)。
检测推荐
对于黑色素瘤患者,在开始BRAF抑制剂治疗前应该进行BRAF V600E和BRAF V600K突变检测。
对于NSCLC患者,在开始BRAF抑制剂治疗前应该进行BRAF V600E突变检测。
对于结直肠癌患者,当诊断为转移性疾病时应该进行BRAF突变检测以指导治疗决策制定。BRAF V600E突变则提示患者接受帕尼单抗和西妥昔单抗治疗反应率低;一些指南建议这类患者可以考虑使用维莫非尼。
目前已经有多个方法可以检测BRAF突变,包括获批的伴随诊断以及获得CLIA认证的实验室开发的检测。检测方法包括基于DNA的检测和基于抗体的检测。一些方法仅特异性检测BRAF V600E突变,而其他方案可以检测多个BRAF突变。
FDA获批的伴随诊断
武汉纽斯特生物科技有限公司(Wuhan NewEast Biotechonology Co.Ltd),系美国知名生命科学试剂供应商美国NewEastBio在中国的子公司。公司位于武汉东湖高新技术开发区光谷生物城. 美国NewEastBio专注于生命科学和生物技术领域,主要产品有抗体、小分子、ELISA试剂盒、蛋白等,与世界著名高校和研究所、世界大制药公司、生物科技公司和医院等客户建立了长期稳定的合作关系,产品销往全球。
公司经过多年的努力成功的研发了一系列Braf 不同突变位点的抗体如 Braf(v600e), Braf(v600D), Braf(v600k) Braf(v600R) , Braf(v600A) ,Braf(G469E)
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